Nitric Oxide Activates Telomerase and Delays Endothelial Cell Senescence

#1 von Markus , 18.01.2016 15:41

zwar ein 15 Jahre altes Paper aber dennoch vielleich für manchen interessant: Das Endothelium, die innerste, nur eine Zelle dicke, Schicht im Lumen der Arterie, altert und wird dadurch immer dysfunktionaler. Diese Alterung kann mit der Telomerverkürzung (also den Endkappen der Chromosome, die ein Mass für die Seneszenz darstellen) der Endothelialzellen assoziieren. Jetzt gibt es aber ein Enzym namens Telomerase, das der Telomerverkürzung bei jeder Zellteilung wieder entgegenwirken kann. Und genau dieses Enzym wird im Alter herunterreguliert. Aber durch die Gabe von Stickstoffmonoxid, NO, wird die Telomeraseaktivität wieder heraufgefahren. Also ein weiterer Baustein wie ein NO-Mangel die Seneszenz/Alterung auf zellulärer Ebene anschiebt.

Zitat

Endothelial cells (ECs) undergo a limited number of cell divisions, ultimately stop dividing, and enter a state that is designated replicative senescence. Shortening of telomeres is believed to be a molecular clock that triggers senescence. Telomerase, a RNA-directed DNA polymerase, extends telomeres of eukaryotic chromosomes and delays the development of senescence. In this study, we examined telomere length and the activity of telomerase during aging of human ECs in culture and elucidated the effect of nitric oxide (NO). A significant increase in senescent cells as detected by acidic β-galactosidase expression and a reduction of telomere length were found after 11 passages. Telomerase activity was reduced after the seventh passage, thereby preceding the development of EC senescence. The repeated addition of the NO donor S-nitroso-penicillamine significantly reduced EC senescence and delayed age-dependent inhibition of telomerase activity, whereas inhibition of endogenous NO synthesis had an adverse effect. Taken together, our results demonstrate that telomerase inactivation precedes EC aging. NO prevents age-related downregulation of telomerase activity and delays EC senescence.

The incidence of atherosclerosis increases with age. Aging is associated not only with endothelial dysfunction, a key pathogenic factor in atherosclerotic disease progression,1 2 but also impairs angiogenesis,3 suggesting that the process of aging itself affects endothelial cell (EC) function.

On a cellular level, aging leads to an irreversible state of cell cycle arrest known as replicative senescence.4 It is generally believed that a relevant factor in regulating cellular life span is the telomere length.5 Telomerase, a ribonucleoprotein with reverse transcriptase activity, synthesizes the telomeric repeats at the linear ends of eukaryotic chromosomes.5 Telomerase is active in germline cells and cancer cells, whereas it is repressed in most somatic cells, resulting in the progressive telomere shortening with each cell division.6

A recent study demonstrated that homocysteine, a proatherosclerotic factor, accelerates the rate of EC senescence in vitro, suggesting an association between EC senescence and atherosclerosis.7 Importantly, EC nitric oxide (NO) bioavailability, a pivotal atheroprotective mechanism, decreases as a function of age.8 Therefore, we investigated the role of telomerase activity for EC senescence and the potential effects of NO on the age-related changes in telomerase activity.


http://circres.ahajournals.org/content/87/7/540.full


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RE: Nitric Oxide Activates Telomerase and Delays Endothelial Cell Senescence

#2 von Wirbelwind , 18.01.2016 17:28

Hi Markus,

ja, die Telomerase. Wird landläufig als "Jungbrunnen" gesehen. Wir wollen also viel davon haben. Auch Strunz propagiert das. Aber wie so häufig in der menschlichen Physiologie gibt es noch die andere Seite der Medaille.
Krebszellen freuen sich auch über die Telomerase, zumindest bestimmte Krebsarten:

http://www.aerztezeitung.de/medizin/kran...-aggressiv.html

Der Körper liebt nichts mehr als Balance.


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RE: Nitric Oxide Activates Telomerase and Delays Endothelial Cell Senescence

#3 von Markus , 18.01.2016 17:48

Hallo,

eindimensional betrachtet stimmt das, ja, eindeutig. Aber solange wir uns hier in einem physiologischen Rahmen bewegen erhöhen wir die Wahrscheinlichkeit, dass bereits präkanzeröse Zellen durch die Telomeraseaktivität entarten- kein Wunder, ist ja diese Teleomerverkürzung genau der Mechismus, um Krebszellen als last line of defense an der Ausbreitung zu hindern. Können diese Telomerase aktivieren so leben sie "ewig" bzw. bis sie ihren sterblichen Wirt überwunden haben.

Bez. der Endothels heben wir aber gleichzeitig die Aktivität des Tumorsuppressorgens p53 durch die Erhöhung von NO was solch entartete Zellen ja gerade frühzeitig in das Selbstmordprogramm jagt!

Nitric oxide (NO) induces vascular smooth muscle cell (VSMC) apoptosis in part through activation of p53. Traditionally, p53 has been thought of as the gatekeeper, determining if a cell should undergo arrest and repair or apoptosis following exposure to DNA-damaging agents, depending on the severity of the damage. However, our laboratory previously demonstrated that NO induces apoptosis to a much greater extent in p53−/− compared with p53+/+ VSMC. Increased reactive oxygen species (ROS) within VSMC has been shown to induce VSMC apoptosis, and recently it was found that the absence of, or lack of, functional p53 leads to increased ROS and oxidative stress within different cell types. This study investigated the differences in intracellular ROS levels between p53−/− and p53+/+ VSMC and examined if these differences were responsible for the increased susceptibility to NO-induced apoptosis observed in p53−/− VSMC. We found that p53 actually protects VSMC from NO-induced apoptosis by increasing antioxidant protein expression [i.e., peroxiredoxin-3 (PRx-3)], thereby reducing ROS levels and cellular oxidative stress.

http://ajpheart.physiology.org/content/298/6/H2192

Das ist also der gegenläufige Bonus, verglichen mit einer einseitigen Ansatz, der ausschließlich auf eine Anhebung von Telomerase (etwa mit TA-65) setzt. Der "Nebenwirkung Krebs" wird hier durch den primärem Aktivator NO ebenfalls entgegengewirkt!


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RE: Nitric Oxide Activates Telomerase and Delays Endothelial Cell Senescence

#4 von Wirbelwind , 18.01.2016 18:11

Ja, richtig.
Ich sagte ja, Ausgleich und Balance ist genau das, was der Körper liebt.
Auch bei der Gabe von Citrullin zur Erhöhung von NO und zur Verbesserung der endothelialen Dysfunktion befindet man sich in einem engen Rahmen. Sowohl zu viel NO als auch zu wenig NO sind beide deletär.


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RE: Nitric Oxide Activates Telomerase and Delays Endothelial Cell Senescence

#5 von Chris (edubily) , 21.01.2016 11:53

Und auch hier kommt es darauf an, wer das NO generiert. iNOS oder eNOS?

iNOS-NO ist ohne Frage schädlich. Daher gilt: eNOS-NO im entzündungsarmen Milieu ist der Key, wobei eNOS-NO selbst gegen Inflammation wirken kann.


Wir zeigen Möglichkeiten, nicht die Lösung.


 
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